Although vaccines are among the safest of pharmaceuticals, the occasional severe adverse event or cluster of adverse events associated with their use may rapidly become a serious threat to public health. It is essential that national monitoring and reporting systems for vaccine safety are efficient and adequately coordinated with those that conventionally deal with non-vaccine pharmaceuticals. Equally important is the need for an enlightened and informed national system to be in place to deal with public concerns and rapid evaluation of the risk to public safety when adverse events occur. Described in this article is the outcome of efforts by the WHO Global Training Network to describe a simple national system for dealing with vaccine safety and with emergencies as they arise. The goals of a training programme designed to help develop such a system are also outlined.

La red mundial de capacitación (GTN) de la OMS es una iniciativa encaminada a mejorar la calidad de las vacunas y el uso de las mismas. Recientemente, se ha incorporado a la GTN un nuevo programa de materias concebido para impartir formación intensiva en el manejo de los episodios adversos postinmunización (EAPI). El programa está destinado al personal de los organismos nacionales de reglamentación (ONR) y de los programas de inmunización y vigilancia que operan en el ámbito de la seguridad vacunal. Aunque las vacunas se encuentran entre los productos farmacéuticos más seguros, un episodio adverso grave ocasional o una serie de episodios adversos pueden convertirse rápidamente en una peligrosa amenaza para la salud pública. Para garantizar un correcto manejo de los EAPI, los responsables de la seguridad de la inmunización deben poder colaborar de un modo sistemático y eficaz. Se describe un modelo para la comunicación y acción entre esos responsables, con el que se responde a los desafíos que hay que superar para manejar prontamente los EAPI. Para desarrollar un sistema nacional de manejo de los EAPI deben considerarse las diferencias existentes entre las vacunas y otros medicamentos, algunas de las cuales se describen en este artículo. En las poblaciones vacunadas, no es infrecuente la atribución de enfermedades a la vacuna administrada. Los pacientes y los agentes de salud a menudo atribuyen la enfermedad a una vacuna cuando se da una asociación temporal entre el episodio adverso y la administración de la misma, sin considerar otras posibles causas. Es preciso distinguir los episodios programáticos y casuales de los episodios adversos relacionados con la vacuna misma o con alguno de sus componentes. Muchos programas nacionales han hecho frente a las dificultades que plantea la evaluación de la etiología de las enfermedades provocadas por las vacunas, creando a ese efecto un grupo especial o comité consultivo compuesto por médicos y expertos que deberán investigar y analizar los casos. La necesidad de sistemas de respuesta a las alarmas públicas causadas por las vacunas se hace más evidente durante las campañas de inmunización, en las que la sensibilización respecto a los EAPI es mayor, a consecuencia de un aumento aparente de los casos. Los errores programáticos, como la administración peligrosa de inyecciones, pueden multiplicarse en esos periodos de intensa actividad, resultando de ello un mayor riesgo de EAPI. La necesidad de sistemas de vigilancia y manejo de las crisis es fundamental durante esos periodos. Debería establecerse un sistema de las siguientes características: notificación rápida de la información básica sobre cada EAPI; evaluación rápida y eficaz de la información sobre los EAPI; respuesta rápida y eficaz ante los EAPI; un sistema de evaluación de los resultados o la eficacia de la acción; y una educación y capacitación adecuadas del personal oportuno. Los participantes en el programa de capacitación de la GTN harán un análisis, un examen crítico y una adaptación del modelo descrito para aplicarlo posteriormente en sus países. A fin de lograr esa situación ideal, será preciso identificar los posibles errores y problemas. Entre los factores decisivos para el éxito de este programa de información y acción cabe citar los siguientes: la profesionalidad y los conocimientos técnicos del personal implicado; la recopilación de datos y los sistemas de análisis de la información; unos recursos suficientes; la eficacia del sistema; una comunicación abierta entre los participantes; y el fomento de la toma de conciencia y la comprensión de los riesgos y los beneficios. En los países que cuentan con sistemas afianzados y avanzados de vigilancia de los EAPI, podrían emplearse métodos epidemiológicos más sólidos para establecer asociaciones causales, como estudios de cohortes y de casos y testigos. En conclusión, parece lógico, amén de interesante, aprovechar al máximo el potencial de investigación del programa de formación descrito. Se ha programado un curso de capacitación de cinco días para fortalecer los sistemas nacionales que se ocupan de los EAPI, si bien el curso está sólo en sus comienzos

Le réseau mondial de formation de l’OMS (GTN) est une initiative qui vise à améliorer la qualité des vaccins et à faire en sorte qu’ils soient mieux utilisés. Un nouveau programme en vue de fournir une formation intensive à la gestion des effets indésirables de la vaccination a récemment été ajouté au GTN. Ce programme est destiné au personnel des services nationaux de réglementation et des programmes de vaccination et de surveillance qui travaillent dans le domaine de la sécurité des vaccins. Si les vaccins figurent parmi les produits pharmaceutiques les plus sûrs, la présence d’un effet indésirable grave ou d’un groupe d’effets indésirables peut rapidement faire planer une grave menace sur la santé publique. Pour pouvoir réagir efficacement face à des effets indésirables de la vaccination, les responsables de la sécurité vaccinale doivent pouvoir travailler ensemble de façon systématique et efficace. Un modèle de communication et d’action concertée est exposé ici. Il s’emploie à résoudre les difficultés rencontrées pour réagir rapidement en cas d’effets indésirables. La mise au point d’un système national de prise en charge des effets indésirables de la vaccination doit tenir compte des éléments propres aux vaccins qui les distinguent des autres médicaments, dont certains sont décrits dans cet article. Dans les populations vaccinées, il n’est pas rare de rencontrer des maladies imputables aux vaccins. Les malades et les agents de soins de santé incriminent souvent le vaccin si l’effet indésirable est associé dans le temps à l’administration de celui-ci, sans envisager d’autres causes éventuelles. Il faut distinguer les événements programmatiques et fortuits des effets indésirables liés au vaccin lui-même ou à d’autres constituants du vaccin. De nombreux programmes nationaux ont cherché à résoudre le problème posé par l’évaluation de l’étiologie des pathologies induites par les vaccins en créant un groupe spécial ou un comité consultatif de cliniciens et d’experts chargés de mener les études et analyses de cas. La nécessité de disposer de systèmes pour faire face aux craintes du public en matière de vaccins est plus visible au cours des campagnes de vaccination, car les gens sont davantage sensibilisés aux effets indésirables des vaccins du fait d’une augmentation apparente de ces derniers dans les rapports. Les erreurs programmatiques, telles que les injections à risque, peuvent être plus nombreuses pendant ces périodes d’activité intense, entraînant un risque accru d’effets indésirables. Il est absolument nécessaire de surveiller et de gérer les situations de crise au cours de ces périodes. Un système possé dant les caractéristiques qui suivent devrait être mis en place : notification rapide des informations essentielles concernant tout cas de réaction indésirable à la vaccination ; évaluation rapide et efficace de cette information ; réponse rapide et efficace apportée au problème ; moyen permettant de mesurer le résultat ou l’efficacité de l’intervention ; et un personnel suffisamment bien entraîné. Le modèle décrit sera analysé, examiné de façon critique et adapté par les participants au programme de formation GTN pour être ultérieurement mis en place dans leur propre pays. Pour parvenir à cette situation idéale, il faut recenser les embûches et problèmes potentiels. Les facteurs décisifs pour le succès de ce programme d’information et d’action sont les suivants : le professionnalisme et la compétence du personnel de santé; l’existence de systèmes de collecte de données et d’analyse de l’information ; des ressources suffisantes ; l’efficacité du système ; une communication ouverte entre tous les acteurs en jeu ; et la création d’un système de valeurs basé sur la sensibilisation au rapport avantages/risques et sur la compréhension. Dans les pays qui disposent de systèmes de surveillance des effets indésirables de la vaccination rodés et sophistiqués, des méthodes épidémiologiques plus solides permettant d’établir des relations de cause à effet, telles que les études de cohorte et de cas témoins, pourront être employées. En conclusion, il serait logique et encourageant de tirer le meilleur parti possible du potentiel de recherche du programme de formation décrit. Un cours de formation de cinq jours, destiné à renforcer les systèmes nationaux s’occupant des effets indésirables de la vaccination, a été élaboré mais il n’en est encore qu’à ses balbutiements.

In the past, quality control of vaccines depended on use of a variety of testing methods to ensure that the products were safe and potent. These methods were developed for vaccines whose safety and efficacy were based on several years worth of data. However, as vaccine production technologies have developed, so have the testing technologies. Tests are now able to detect potential hazards with a sensitivity not possible a few years ago, and an increasing array of physicochemical methods allows a much better characterization of the product. In addition to sophisticated tests, vaccine regulation entails a number of other procedures to ensure safety. These include characterization of starting materials by supplier audits, cell banking, seed lot systems, compliance with the principles of good manufacturing practices, independent release of vaccines on a lot-by-lot basis by national regulatory authorities, and enhanced pre- and post-marketing surveillance for possible adverse events following immunization. These procedures help assure vaccine efficacy and safety, and some examples are given in this article. However, some contaminants of vaccines that can be detected by newer assays raise theoretical safety concerns but their presence may be less hazardous than not giving the vaccines. Thus risk-benefit decisions must be well informed and based on scientific evidence.

El control de la calidad de las vacunas siempre se ha basado en tres componentes: el control de las materias primas, el control del proceso de producción, y el control del producto final. Este enfoque ha tenido éxito, según demuestra la vasta experiencia adquirida con las vacunas tradicionales. Los esfuerzos desplegados para garantizar la seguridad de los sustratos celulares, tanto animales como humanos, son un ejemplo de ello. Con el tiempo los procedimientos de análisis de vacunas han ganado en sensibilidad y especificidad. Han aparecido nuevas pruebas que han confirmado de hecho la seguridad de las vacunas administradas durante muchos años. Con las nuevas técnicas hoy disponibles basadas en la biología molecular, es posible realizar aún más pruebas con sustratos celulares. La técnica de amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) ha revolucionado nuestra capacidad para detectar trazas de contaminantes víricos específicos. Sin embargo, algunos contaminantes (como los que median las encefalopatías espongiformes transmisibles) no pueden detectarse hoy fácilmente mediante pruebas de laboratorio. En consecuencia, es necesario implantar procedimientos adicionales para asegurar la calidad: el uso de materias primas homogéneas adecuadamente caracterizadas, de origen definido y calidad aceptable (incluidas células y virus o bacterias simientes para producción); la validación adecuada del proceso de producción para demostrar la reproducibilidad de las condiciones de fabricación de los diferentes lotes; la demostración de la uniformidad de la producción conforme a lo dispuesto por los órganos nacionales de reglamentación; la autorización independiente de los lotes por un organismo nacional de reglamentación como validación del funcionamiento del fabricante, y la vigilancia, antes y después de la comercialización, del comportamiento del producto en la población destinataria a fin de demostrar su seguridad y eficacia. En el caso de las vacunas nuevas, aparecerán nuevos problemas que aumentarán aún más la complejidad de los mecanismos necesarios para asegurar sistemáticamente la inocuidad y la eficacia de los productos. Entre esas dificultades cabe citar las vacunas para las que se desconoce el mecanismo de inducción de protección en el ser humano; la falta de pruebas disponibles para distinguir los lotes eficaces de los no eficaces; y el hecho de que a menudo para una misma enfermedad se emplean vacunas que presentan diferencias y pueden requerir enfoques normativos específicos. Aunque el uso de nuevas pruebas de análisis de vacunas como parte integrante del proceso reglamentario puede contribuir a garantizar que las vacunas sean más seguras que nunca, es necesario aprender a manejar los datos generados por algunas de la más recientes tecnologías de alta sensibilidad. Algunas alarmas recientes, provocadas por el hecho de que al aplicar las pruebas sumamente sensibles ahora disponibles se han podido detectar pequeñas concentraciones de contaminantes, han demostrado que al evaluar la razón riesgo-beneficio de las vacunas hay que comparar las características ya conocidas de la vacuna usada durante muchos años y la amenaza de riesgos desconocidos asociada a la detección de un contaminante potencial - que puede tener o no trascendencia para la salud pública. Durante el proceso de desarrollo de vacunas, es indispensable establecer las características de la vacuna, un perfil de inocuidad de la misma, y parámetros analíticos clave que estén correlacionados con datos clínicos. Esta información es fundamental para definir los criterios que habrán de regir la autorización de los lotes de los productos. Para demostrar que un producto presenta sistemáticamente las características deseadas de seguridad y eficacia, el fabricante y el órgano de reglamentación deberán actuar en múltiples frentes, apoyándose en una caracterización exhaustiva de las materias primas, en la demostración de la uniformidad de la producción y en una selección idónea de las pruebas de autorización de lotes (todo ello con arreglo a los controles estrictos y documentados que imponen las prácticas adecuadas de fabricación), así como en unas actividades rigurosas de vigilancia poscomercialización.

Le contrôle de la qualité des vaccins s’articule depuis toujours en trois volets : contrôle des matières premières ; contrôle du procédé de production ; et contrôle du produit final. Cette approche a toujours été couronnée de succès, comme l’atteste la grande expérience que l’on a des vaccins traditionnels. Les efforts pour assurer l’innocuité des substrats cellulaires, animaux et humains, en sont un bon exemple. Avec les années, les méthodes servant à tester les vaccins ont évolué, gagnant en sensibilité et en spécificité. De fait, les nouveaux tests ont confirmé l’innocuité des vaccins qui avaient été administrés pendant de nombreuses années. Avec les nouvelles techniques dont on dispose aujourd’hui grâce à la biologie moléculaire, il est possible de pratiquer encore plus de tests sur les substrats cellulaires. L’amplification enzymatique a révolutionné les méthodes de recherche et nous permet aujourd’hui de retrouver des traces de contaminants viraux particuliers. Cependant, certains contaminants (comme les agents des encéhalopathies spongiformes transmissibles) restent encore difficiles à dépister avec des tests de laboratoire. Par conséquent, il faut faire intervenir d’autres méthodes pour assurer la permanence de la qualité : l’utilisation de matières premières homogènes, suffisamment bien caractérisées, ayant une origine précise et une qualité acceptable (y compris les cellules et virus ou bactéries des semences servant à la production) ; une validation suffisante des procédés de fabrication faisant la preuve que les conditions sont reproductibles pour les différents lots de production ; la mise en évidence d’une uniformité de la production conforme à ce qu’exige l’autorité nationale de réglementation ; la mise en circulation des lots opérée de façon indépendante par une autorité nationale de réglementation et servant à vérifier les résultats obtenus par le fabricant ; enfin, la surveillance du comportement du produit dans la population cible avant et après mise sur le marché afin de mettre en évidence son innocuité et son efficacité. Pour les nouveaux vaccins, de nouveaux problèmes viennent accroître la complexité des opérations permettant d’assurer une innocuité et une efficacité constantes du produit. Il s’agit de ceux posés par les vaccins dont on ignore quel est le mécanisme d’induction de la protection chez l’homme ; par l’absence de tests permettant de distinguer les lots efficaces des autres ; et par le fait que les vaccins fabriqués contre une même maladie diffèrent souvent et nécessitent peut-être des approches réglementaires spécifiques. Si l’utilisation des nouveaux tests applicables aux vaccins fait partie intégrante du processus de réglementation et peut aider à les rendre plus sûrs que jamais, il faut apprendre à utiliser les données issues de certaines des technologies les plus récentes et les plus sensibles. Les craintes suscitées récemment et aggravées par la détection de faibles concentrations de contaminants grâce aux tests extrêmement sensibles dont on dispose aujourd’hui, ont montré que l’évaluation du rapport avantages/risques dans le cas des vaccins doit tenir compte des caractéristiques connues d’un vaccin utilisé depuis de nombreuses années et les peser en regard de la menace inconnue que fait planer la détection d’un contaminant potentiel - qui aura ou non une importance en santé publique. Au cours de la mise au point d’un vaccin, il est indispensable de déterminer ses caractéristiques, son profil d’innocuité et les paramètres essentiels corrélés aux données cliniques, indispensables pour définir les critères de mise en circulation des lots de produits. Le fait d’attester qu’un produit possè de les caractéristiques d’innocuité et d’efficacité désirées va dépendre de l’approche adoptée par le fabricant et l’autorité de réglementation, approche qui doit comporter de multiples facettes et qui s’appuiera sur la caractérisation complète des matières premières, la mise en évidence de l’uniformité de la production, le choix de tests de mise en circulation des lots appropriés (répondant tous aux exigences strictes et documentées qu’imposent les bonnes pratiques de fabrication), ainsi que sur une pharmacovigilance rigoureuse.